Psicothema, 2002. Vol. Vol. 14 (nº 2). 463-468

Cristina Mañeru, Carmen Junqué, Francesc Botet, Mercè Tallada^*, Dolors Segarra y Ana Narberhaus

Los estudios neuropatológicos sobre asfixia perinatal han puesto de manifiesto una alta vulnerabilidad a las lesiones en el hipocampo y los ganglios basales. Esta afectación anatómica puede corresponderse a una alteración de la memoria declarativa y procedimental respectivamente. De acuerdo con esta hipótesis comparamos el rendimiento de diversas tareas de memoria en una muestra de 28 adolescentes con antecedentes de asfixia perinatal y 28 controles emparejados por edad, sexo y nivel sociocultural. Los resultados mostraron una alteración de la memoria declarativa verbal y visual en los sujetos con encefalopatía moderada, pero no en los leves. Sin embargo, no observamos diferencias significativas entre grupos en las tareas de aprendizaje procedimental. Los resultados sugieren una mayor vulnerabilidad del sistema hipocampal respecto al estriatal en la asfixia perinatal.

Declarative and procedural memory in adolescents with antecedents of perinatal asphyxia. Neuropathological studies of the cerebral consequences of perinatal asphyxia have shown the hippocampal and basal ganglia to be particularly vulnerable to injury. It has been suggested that neuroanatomical lesions of this kind may produce declarative and procedural memory deficits. To test this hypothesis we compared memory performance in 28 adolescents with antecedents of perinatal asphyxia and 28 controls matched for age, sex and sociocultural status. Results showed impairment in verbal and visual declarative memory in subjects with antecedents of moderate neonatal encephalopathy but not in subjects with mild encephalopathy. Procedural memory performance was similar in all groups. The results suggest that the hippocampal system is more vulnerable to perinatal asphyxia than the striatal system.

La evolución cognitiva de los neonatos con asfixia perinatal (AP) ha despertado el interés de los investigadores desde el siglo XIX (Little, 1861), aunque no ha sido hasta la década de los 50 en el siglo XX, que este interés se ha visto reflejado en la literatura. Desde principios de los años 50 hasta finales de los 70, distintos autores se interesaron por el estudio de la asociación entre la anoxia perinatal y el desarrollo intelectual, aunque sus resultados fueron más bien contradictorios e inconclusos.

En la actualidad, la asfixia perinatal grave se acepta como causa de un pobre desarrollo cognitivo y motor y como condición asociada con trastornos neurológicos importantes, como la parálisis cerebral, la epilepsia, o el retraso intelectual (Volpe, 1995). Por el contrario, en el caso de neonatos con diagnóstico de encefalopatía neonatal o encefalopatía hipóxico isquémica leve por asfixia perinatal, no se observan alteraciones neurológicas durante el desarrollo y su rendimiento académico en la edad escolar es similar al de sus pares (Robertson y Finer, 1985, 1988; Robertson, Finer y Grace , 1989; Robertson y Finer, 1993). Sin embargo, el pronóstico es más incierto para aquellos neonatos en la categoría de encefalopatía moderada por asfixia perinatal, de acuerdo con los criterios de Sarnat y Sarnat (1976). Robertson et al. (1989) observaron que, a la edad de 8 años, el 6% de los niños con antecedentes de encefalopatía neonatal moderada habían fallecido, el 20% presentaba algún tipo de hándicap neurológico y el 42% mostraba un rendimiento académico más bajo que el de sus pares en los aprendizajes escolares.

La evaluación a largo plazo de la población con AP ha demostrado que un porcentaje importante de los supervivientes sin secuelas neurológicas pueden mostrar un rendimiento bajo en los aprendizajes escolares (Robertson y Finer, 1993). En general, los estudios previos han evaluado, de forma casi exclusiva, el funcionamiento intelectual y las habilidades perceptivo-motoras (Junqué y Vendrell, 1997). Nosotros abordamos un estudio neuropsicológico en el que se exploraban de forma exhaustiva las posibles alteraciones neuropsicológicas de adolescentes con antecedentes de asfixia perinatal con encefalopatía leve o moderada (Mañeru, Junqué, Botet, Tallada y Guardia, 2001 a).

Con respecto a la afectación cerebral selectiva en la asfixia perinatal, el hipocampo y los ganglios basales son las estructuras cerebrales más vulnerables ante estados de deprivación de oxígeno, debido principalmente a su alta inervación glutamatérgica y, en consecuencia, su alta exposición a los efectos neurotóxicos del glutamato. La gran concentración en el hipocampo de receptores glutamatérgicos del tipo NMDA se observa en todas las etapas del desarrollo del SNC, incluyendo la edad adulta (Greenamyre et al., 1987; McDonald y Johnston, 1990). En este sentido, la asfixia perinatal es una condición patológica claramente relacionada con la afectación de estas estructuras que acostumbran a presentar el característico daño neuronal selectivo, en los neonatos a término que han sufrido asfixia (Barkovich, 1992; Barkovich y Sargent, 1995). Diversos estudios han señalado las neuronas piramidales de los sectores CA1 y CA3 del hipocampo como las más dañadas en situaciones de hipoxia. Esta evidencia ha sido demostrada tanto en investigación animal (Nabetani y Okada, 1994; Iuvone, Geloso y Dell’Anna, 1996; Hodges et al., 1996) como en humanos (Zola-Morgan y Squire, 1993). Asimismo, la espectroscopia por resonancia magnética ha demostrado ser sensible a disfunciones neuroquímicas sugestivas de pérdida neuronal en el hipocampo (Mañeru, Junqué, Bargalló, Olondo, Botet, Tallada, Guardia y Mercader, 2001b).

Por otra parte, el rendimiento de aprendizaje procedimental como la lectura en espejo, el dibujo en espejo o la Torre de Hanoi, en las que la velocidad y precisión de la ejecución mejoran en los sucesivos ensayos está alterado en pacientes con alteración subcortical predominante, que incluye daño en los ganglios basales (Heindel, Salmon, Shults, Walicke y Butters, 1989). Estos pacientes pueden realizar correctamente tareas de memoria declarativa, pero muestran un peor rendimiento que los controles en tareas de memoria procedimental (Heindel et al., 1989; Harrington, Haaland, Yeo y Marder, 1990). En la actualidad, no existen trabajos de investigación sobre el aprendizaje procedimental en sujetos que han sufrido asfixia perinatal.

De acuerdo con estos datos previos de la literatura nosotros planteamos las siguientes hipótesis: a) Dado que el hipocampo es una de las estructuras cerebrales más susceptibles al daño por asfixia y considerando su probada relación con la memoria de tipo declarativo, los sujetos con antecedentes de asfixia perinatal presentarán un peor rendimiento que los controles en tareas de memoria declarativa; b) Como consecuencia de la posible afectación de los ganglios basales en los sujetos con asfixia perinatal, estos presentarán un peor rendimiento que los controles en pruebas relacionadas con la circuitería frontobasal, es decir, en las pruebas de aprendizaje procedimental.

Método

La muestra de pacientes para este estudio fue extraída de una población original total de 647 niños con antecedentes de AP, nacidos en el Hospital Clinic de Barcelona y en el Hospital Materno-Infantil de la Vall d’Hebrón, entre los años 1978-1986. Realizamos una búsqueda retrospectiva en los archivos de los hospitales de información relativa al diagnóstico médico, las características de la asfixia, la evolución posterior y cualquier información que nos permitiera ponernos en contacto con las familias (direcciones y teléfonos).

A partir de la información disponible en las historias médicas, se seleccionaron únicamente los casos que habían tenido una buena evolución neurológica y que cumplieran al menos dos de los siguientes criterios de inclusión, determinados de acuerdo con la literatura: 1) Acidosis metabólica por un nivel de pH en arteria umbilical igual o inferior a 7,15. 2) Puntuación en el test de Apgar a los 5 minutos igual o inferior a 6. 3) Presencia de meconio en el líquido amniótico. 4) Evidencia de bradicardia intraparto. 5) Presencia de distrés respiratorio durante las 24 primeras horas de vida. 6) Necesidad de resucitación mediante ventilación asistida tras el parto. 7) Presencia de alteración neurológica (encefalopatía hipóxico isquémica) durante las 48 primeras horas de vida (incluyendo alteración del tono muscular, depresión neurológica, anomalías de los reflejos primitivos, convulsiones, etc.). También se consideraron los siguientes criterios de exclusión: 1) Deficiencia mental generalizada o con nivel «borderline» (coeficiente de inteligencia igual o inferior a 85). 2) Diagnóstico de parálisis cerebral. 3) Presencia de cualquier déficit neurosensorial que impidiera la correcta administración de las pruebas neuropsicológicas.

De la muestra inicial, en el 25,5 % de los casos con AP (165 pacientes) no fue posible el acceso a la información clínica. No se cumplieron los criterios de inclusión en 246 casos (38 %), debido principalmente a la presencia de déficits neurológicos o a la ausencia de un diagnóstico claro de AP. El 5,3 % de los pacientes (34 niños) había fallecido durante los primeros meses de vida. No fue posible acceder a los datos de domicilio, teléfono, etc. en e1 21,3 % (138 pacientes). Los padres, o el propio sujeto en el caso de ser adulto, declinaron participar en el 5,6 % de los casos (36 pacientes). Por lo que la muestra inicial quedó reducida a 28 sujetos, 8 con encefalopatía neonatal leve y 20 con encefalopatía moderada.

El grupo control estuvo formado por voluntarios interesados en colaborar en la investigación y en obtener un informe neuropsicológico y una copia de su resonancia magnética cerebral de forma gratuita. El grupo lo constituyeron 28 adolescentes emparejados por edad, sexo y nivel socio-cultural con el grupo experimental. Todos los sujetos en este grupo presentaron un documento certificando que habían nacido normalmente, tras un embarazo sin complicaciones importantes. También se descartaron los problemas neurológicos, cardíacos o respiratorios, durante el desarrollo o en la actualidad, así como los antecedentes psiquiátricos, o un coeficiente intelectual «borderline» (igual o inferior a 85). Las características de la muestra final de pacientes y controles están descritas en la tabla 1.

Exploración neuropsicológica

Test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey

El Test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (Rey, 1964) es una prueba de fácil administración que proporciona una curva de aprendizaje verbal y de la retención a largo plazo tras la interpolación de una tarea (Lezak, 1995). En el presente estudio, se utilizó una versión modificada del test original que consistió en la presentación oral de una lista de 15 palabras –sustantivos comunes– que deben ser repetidas por el sujeto, tras cada una de las cinco presentaciones de la lista. Al finalizar cada ensayo, se contabiliza el nº de palabras correctamente recordadas, sin tener en cuenta el orden en la lista original. Como medida de la capacidad de retención a largo plazo, o recuerdo demorado, se registra el nº de palabras evocadas después de 20-30 minutos de interferencia.

Test de Reproducción Visual de la Wechsler Memory Scale

Esta prueba fue originalmente diseñada para evaluar la memoria visual inmediata (Wechsler, 1945), pero en sus últimas versiones se añade una reproducción demorada tras 30 minutos que evalúa la retención visual a largo plazo. La versión utilizada consiste en cuatro ítems, uno de los cuales es un dibujo doble, que se presentan al sujeto durante 10 segundos. Inmediatamente después de cada presentación, el sujeto debe reproducir sobre papel el diseño que ha visualizado. Tras un período de 15 a 30 minutos, el sujeto debe reproducir de nuevo sobre papel todos los diseños que recuerde, sin importar el orden de presentación.

Se obtiene una puntuación para cada uno de los dibujos, de acuerdo con unos criterios determinados en la escala, y una puntuación total que es la suma de los cuatro diseños.

Dibujo en espejo

Es una clásica prueba para evaluar la memoria procedimental. El caso H.M demostró una capacidad relativamente conservada para este tipo de aprendizaje lo que llevó a considerar esta prueba como independiente de las estructuras hipocámpicas. Dado su carácter de aprendizaje perceptivo-motor puede ser considerada como una tarea procedimental ligada a circuitos fronto-estriatales.

El sujeto debe realizar el dibujo de una estrella que visualiza a través de un espejo, en un aparato con conteo automático de errores. Se llevan a cabo 5 ensayos consecutivos contabilizando cada vez el tiempo que el sujeto tarda en dibujar la estrella y el nº de errores (nº de veces que se sale del recorrido marcado). Al cabo de 1 semana se realiza un último ensayo para valorar la retención a largo plazo del aprendizaje procedimental.

Laberinto Automático

Prueba para evaluar el aprendizaje y memoria procedimental en la que el sujeto, con los ojos tapados, debe reseguir el recorrido de un laberinto marcado en un tablero, con conteo automático de errores. Se llevaron a cabo 5 ensayos consecutivos contabilizando cada vez el tiempo que el sujeto tardaba en recorrer el laberinto y el nº de errores cometidos. Al cabo de 1 semana se realizó un último ensayo (R) para valorar la memoria procedimental.

Torre de Hanoi

En la prueba de la Torre de Hanoi usada, la repetición en ensayos consecutivos supone un aprendizaje de tipo procedimental, de manera que la ejecución del último ensayo requiere menos tiempo y menos movimientos que el primer ensayo. La administración de esta prueba se realizó como se describe a continuación: Al sujeto se le presentan 3 clavijas dispuestas en un tablero. En la clavija de la izquierda se sitúan 4 piezas redondas de diferente tamaño colocadas de mayor a menor. La prueba consiste en desplazar las piezas en la misma disposición a la clavija de la derecha, teniendo en cuenta que no se pueden incumplir dos reglas: 1) Los bloques deben moverse de uno en uno. 2) Un bloque nunca debe situarse debajo de otro de mayor tamaño. Se realizó una primera parte de entrenamiento con 3 bloques en la que se explicaron las instrucciones y se mostró al sujeto su resolución. A continuación se le pidió que lo realizara él. La prueba de aprendizaje se hizo con 4 bloques sin demostración previa de su realización y se repitió 5 veces, contabilizando el nº de movimientos, nº de errores y tiempo empleado (seg.) para cada ensayo. Al cabo de una semana se realizó un último ensayo para evaluar la retención procedimental a largo plazo.

Resultados

Los sujetos del grupo con antecedentes de encefalopatía moderada mostraron un rendimiento significativamente inferior al del grupo control en el ensayo 3 del aprendizaje en el test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey, así como en el nº total de palabras recordadas en este mismo test (tabla 2). En la figura 1 se presenta la curva de aprendizaje verbal para los grupos estudiados. También resultó significativa la retención a largo plazo en el mismo test.

La condición de recuerdo demorado del test de Reproducción Visual (WMS-R) mostró aún mayor significación. Los sujetos con antecedentes de encefalopatía moderada tuvieron un rendimiento inferior al del grupo control y al del grupo con antecedentes de encefalopatía leve.

Para evaluar el aprendizaje procedimental del dibujo en espejo, realizamos un MANOVA de medidas repetidas que incluyó el factor de repetición del dibujo en espejo (5 niveles) y el grupo como factor inter-sujetos. La variable dependiente fue el tiempo (en segundos) necesario para la ejecución de cada ensayo. En la tabla 3 se presentan las medias y desviaciones típicas de los grupos analizados. Estadísticamente se obtuvo un efecto de aprendizaje significativo a través de los niveles de la prueba que fue muy similar en los tres grupos. Este efecto aprendizaje fue altamente significativo F= 7,23; P=0,000, pero no se obtuvo significación para el factor grupo (F= 0,21; P= 0,81) ni para la interacción grupo por aprendizaje (F= 0,63; P= 0,75).

Respecto a la prueba de Laberinto Automático, debido a la dificultad en la realización de la misma, en algunos casos se tuvo que interrumpir en el primer ensayo, de manera que los grupos quedaron formados por 4 sujetos con encefalopatía leve, 10 sujetos con encefalopatía moderada y 22 sujetos controles. El MANOVA de medidas repetidas incluyó el factor de repetición del laberinto (5 niveles), el tiempo de ejecución de cada ensayo como variable dependiente y el grupo como factor inter-sujetos. El factor aprendizaje fue también altamente significativo (F= 18,27; P= 0,000); pero no hubo diferencias entre grupos (F= 0,48; P= 0,62), ni significación para la interacción (F= 1,45; P= 0,18).

Puesto que algunos de los sujetos fueron capaces de realizar la prueba y, en cambio, en otros casos fue necesaria su interrupción, dicotomizamos la variable «ejecución de la prueba» en «interrumpida a los 8 minutos» o «no interrumpida» y realizamos una chi-cuadrado con el fin de determinar si existen diferencias de rendimiento en esta prueba entre los grupos asfixia y control. El resultado de la prueba chi-cuadrado no mostró diferencias significativas entre los grupos (X= 4.46, p= 0.12). Sin embargo, al limitar el análisis a los grupos encefalopatía moderada y control, la chi-cuadrado resultó significativa (X= 4,28; p= 0,038) revelando un rendimiento diferencial entre los grupos.

Finalmente en la prueba de la torre de Hanoi el análisis reveló, de nuevo, un alto efecto de aprendizaje para los tres grupos en el tiempo invertido en la ejecución de la prueba (F= 10,41; P= 0,000). Tampoco se observó significación para el factor Grupo (F= 1,24; P= 0,29) ni para la interacción (F= 0,41; P= 0,88).

Discusión

La alteración de la memoria, tanto verbal como visual que hemos hallado es consistente con la literatura previa. En efecto su relación con situaciones de anoxia ha sido previamente descrita de forma consistente en adultos que han sobrevivido a situaciones de hipoxia, como por ejemplo, intoxicaciones con CO, paradas cardiorespiratorias, ahogamientos o intentos de ahorcamiento (Medalia, Merriam y Ehrenreich, 1991; Hopkins, Kesner y Goldstein, 1995a, 1995b; Hopkins et al. 1995; Wilson, 1996; Mecklinger, Von Cramon y Matthes-von Cramon, 1998; Gale et al., 1999; Armengol, 2000). Por otra parte, la investigación experimental ha demostrado la existencia de déficits de memoria y aprendizaje en ratas y cobayas sometidas a modelos de asfixia perinatal (Becker y Donnell, 1952; Longo y Hermans, 1992; Boksa, Krishnamurthy y Brooks, 1995; Iuvone et al., 1996). Algunos de estos estudios han demostrado que los déficits en el aprendizaje y la memoria espacial pueden persistir hasta la edad adulta (Boksa et al., 1995; Iuvone et al., 1996).

Gadian et al. (2000) observaron una importante alteración de la memoria, asociada con atrofia hipocámpica bilateral en cinco adolescentes con antecedentes de daño hipóxico-isquémico perinatal. El hallazgo más sorprendente de su estudio fue que los déficits de memoria habían pasado desapercibidos durante la infancia de los pacientes. A excepción de éste, muy pocos estudios sobre las consecuencias de la asfixia perinatal en humanos han incluido pruebas de memoria como parte de su evaluación cognitiva (Korkman, Liikanen y Fellman, 1996; Handley-Derry et al., 1997). Los resultados de nuestro estudio son coherentes con los obtenidos por Robertson y colaboradores, quienes documentaron la existencia de un bajo rendimiento académico y de déficits detectables a largo plazo en pruebas específicas de memoria, en niños con antecedentes de encefalopatía neonatal moderada. Como sugerencia a los estudios futuros, estos autores propusieron el uso de pruebas apropiadas para la evaluación de la adquisición de nuevos aprendizajes, la memoria a corto y largo plazo, como parte de la evaluación cognitiva de estos niños (Robertson y Finer, 1993).

El aprendizaje procedimental también ha sido relacionado con la integridad de los circuitos fronto-estriatales y el cerebelo, actuando el cortex prefrontal como integrador de la contribución de ambas estructuras (Gómez-Beldarrain, García-Moncó, Rubio y Pascual-Leone, 1998; Gómez-Beldarrain, Grafman, Pascual-Leone y García-Moncó, 1999). El núcleo caudado se considera la estructura «clave» en la adquisición de capacidades procedimentales, especialmente en las etapas iniciales del aprendizaje (Saint-Cyr, Taylor, Trépanier y Lang, 1992). En nuestro estudio, no observamos diferencias significativas en el rendimiento de los grupos en tareas de aprendizaje procedimental. Los tres grupos mostraron un aprendizaje muy similar, a pesar de que los sujetos con asfixia necesitaron más tiempo en general en la ejecución de las distintas tareas. Cabe decir, que este resultado es coherente con la ausencia de atrofia en el núcleo caudado evidenciado mediante un análisis volumétrico del tamaño de esta estructura determinado mediante resonancia magnética estructural (Mañeru, 2001).

En conclusión, podemos decir que la memoria declarativa parece ser una secuela más directamente relacionada con la asfixia perinatal con encefalopatía neonatal moderada que la memoria procedimental. Ello es coherente con una mayor afectación del hipocampo respecto a los ganglios basales.

Agradecimientos

Se agradece la subvención recibida por el Ministerio de Educación y Cultura para el proyecto «Consecuencias a largo plazo de la asfixia perinatal» (PM 98-0192), a la ayuda de soporte a grupos consolidados de la Generalitat de Catalunya (99SGR00081) y a la beca de investigación y docencia de la Universidad de Barcelona concedida a Cristina Mañeru.

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