Psicothema, 2003. Vol. Vol. 15 (nº 2). 211-215

Juan Carlos Sierra y Gualberto Buela-Casal

El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos residuales a las 11 horas de la ingesta nocturna de 10 miligramos de diacepam sobre la expectación. Una muestra de 42 sujetos jóvenes sanos (21 hombres y 21 mujeres) pasó de forma contrabalanceada por tres condiciones experimentales (control, placebo y diacepam), registrando en cada una de ellas el tiempo de reacción a estímulos inesperados por el sujeto (nivel de expectación). Los resultados muestran que la expectación es inferior bajo los efectos del diacepam únicamente en la muestra de mujeres, lo cual pone de manifiesto la necesidad de adaptar las dosis de benzodiacepinas en función del género a la hora de prescribir estos psicofármacos. Se plantean posibles explicaciones de estas diferencias a partir de la relación entre hormonas sexuales y benzodiacepinas.

Effects of a single dose of diazepam on expectancy in voluntary subjects: Gender-differences. This experiment’s goal was to evaluate sequelae of a nocturnal ingestion of a single 10 mg. dose of diazepam on expectancy 11 hours after intake of the medication. A sample of 42 young, healthy subjects (21 females and 21 males) moved through three experimental conditions (control, placebo and diazepam) following a counterbalanced plan. Reaction time (RT) to unexpected stimuli was quantified. It was found that diazepam decreased expectancy; this deterioration was greater in the female sample than in the males, which demonstrates the need to adapt the doses of benzodiazepines depending on the gender at the moment of prescribing these psychoactive drugs. There appear possible explanations of these differences from the relation between sexual hormones and benzodiazepines.

El tiempo de reacción visomotor es una medida frecuentemente utilizada en la evaluación del nivel de vigilancia, considerándose una variable sensible para detectar los efectos residuales de las benzodiacepinas (Blin et al., 2001; Kelly, Walsh, Norman y Cunningham, 1999; Koelega, 1989; Mintzer y Griffiths, 1999; Wittemborn, 1979). Los estímulos utilizados en este tipo de pruebas psicomotoras pueden ser presentados a intervalos regulares (estimulación isócrona) o al azar (estimulación estocástica). En estudios previos (Sierra y Buela-Casal, 1993a, 1993b; Sierra, Luna-Villegas, Buela-Casal y Fernández-Guardiola, 1997a; Sierra, Luna-Villegas, Fernández-Guardiola y Buela-Casal, 1993) se ha descrito una prueba que incluye un primer período de estimulación luminosa ajustada a intervalos fijos de diez segundos (estimulación isócrona) y un segundo período –para estudiar el desarrollo de la expectación– en el que se incluyen estímulos al azar no esperados por el sujeto en alguno de los nueve segundos intraintervalo hasta completar el intervalo de 10 segundos –estímulos a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 segundos del anterior– (estimulación estocástica); tomando los tiempos de reacción a estos estímulos estocásticos se reconstruye segundo a segundo el intervalo de diez segundos. Los valores del tiempo de reacción muestran una relación inversa respecto al intervalo interestímulo, es decir, el tiempo de reacción al estímulo presentado a un segundo del anterior es mucho mayor que el tiempo de reacción presentado a nueve segundos del anterior, dando lugar a una curva de expectación. En definitiva, un sujeto responde más rápidamente a un estímulo que espera, y del que tiene información previa, pues ha aprendido a recibir la estimulación a intervalos regulares, que ante uno inesperado (Kingstone y Klein, 1991; Lansman, Farr y Hunt, 1984). Múltiples estudios han evaluado los efectos residuales de las benzodiacepinas sobre el tiempo de reacción (véase Sierra et al., 1993), pero ninguno se ha centrado en determinar qué efectos pueden tener estos psicofármacos sobre la curva de expectación atencional. Por otro lado, el estudio de las diferencias de género no siempre está presente en los estudios de psicofarmacología, dado que los efectos residuales de las benzodiacepinas sobre algunas funciones psicomotoras pueden ser diferentes según el sexo, en la revisión de Kleinknecht y Donaldson (1975) se recomienda analizar las diferencias por sexo en el caso de incluir hombres y mujeres en la muestra.

Por ello, este estudio pretende evaluar los efectos residuales de una dosis de 10 miligramos de diacepam ingerida antes de acostarse en el nivel de expectación de sujetos sanos, evaluando el rendimiento diurno 11 horas después de la ingesta del psicofármaco; además, tratamos de establecer posibles diferencias entre hombres y mujeres en los efectos residuales.

Método

La muestra está formada por 42 sujetos (21 hombres y 21 mujeres) voluntarios, sanos, diestros y con edades comprendidas entre los 18 y 35 años (media de 23,00 y desviación típica de 4,60). Después de haber sido aprobada la investigación por el Comité Ético del Instituto Mexicano de Psiquiatría, en donde se llevó a cabo el experimento, cada uno de los participantes fue informado acerca del procedimiento experimental y aceptó por escrito participar en la investigación después de ser evaluados a través de una historia clínica en la que se comprueba su estado de salud y se le pregunta sobre variables como uso de fármacos, tabaco, cafeína, ciclos de sueño, ciclo menstrual en el caso de las mujeres y peso corporal; todas estas variables fueron controladas. Con el objetivo de controlar el efecto del ciclo menstrual sobre la variable dependiente, a las mujeres se las citaba una semana no coincidente con el período premenstrual, menstrual o de ovulación, es decir, una semana entre el último día de la menstruación y los siete o diez días siguientes (fase preovulatoria).

En este estudio experimental se utilizó un diseño intragrupo simple ciego (Montero y León, 2002), en el que los 42 sujetos pasaban por tres condiciones experimentales (control, placebo y diacepam). Con el objetivo de controlar los efectos del orden de los tratamientos, los tres niveles fueron contrabalanceados. Para evitar los efectos acumulativos del psicofármaco se dejó un intervalo de 48 horas entre cada condición experimental, aun teniendo en cuenta que algunos metabolitos activos del diacepam pueden mantener su actividad biológica más allá de dos días; no obstante, esto se controla con el contrabalanceo de los tratamientos.

Para la administración de los estímulos luminosos se utilizó un ordenador IBM 25XT con un programa informático Turbo Pascal y un fotoestimulador Grass PS22 que proporcionaba flashes de 10 microsegundos de duración y una intensidad de 0,0015 lm/sg/cm2 que podían ser percibidos con los ojos cerrados. La respuesta a los estímulos se realizaba sobre una palanca de telegrafista y los tiempos de reacción eran cuantificados mediante un contador Hewlett Packard 5326B.

Los sujetos llegaban al laboratorio a las 8,30 horas de la mañana en días alternos. En las condiciones placebo y diacepam ingerían la noche de antes, justo antes de acostarse (11 horas antes de la tarea de tiempo de reacción), una cápsula que contenía 10 miligramos de diacepam (Valium) o 10 miligramos de glucosa (ambas cápsulas eran exactamente iguales y el sujeto no sabía en ningún caso lo que estaba ingiriendo). En el laboratorio los sujetos se colocaban en posición supina sobre una cama y, con los ojos cerrados, recibían justo enfrente de su cara los estímulos luminosos, a los cuales debían responder lo más rápido posible pulsando la palanca de telegrafista situada a su derecha al borde de la cama. La prueba de tiempo de reacción tenía una duración de 34 minutos distribuidos de la siguiente forma: período de estímulos presentados a intervalos regulares de 10 segundos o estimulación isócrona (9 minutos) y período de estímulos al azar no esperados por el sujeto combinados con los que aparecen cada 10 segundos, con incrementos de 500 milisegundos a partir del primer segundo posterior al estímulo que cumple con el intervalo de 10 segundos (estimulación estocástica) (25 minutos). El tiempo de reacción a estos estímulos estocásticos permite evaluar la expectación una vez reconstruido el intervalo desde 1 a 9,5 segundos, dando lugar a una curva de expectación.

Resultados

La Tabla 1 muestra las puntuaciones medias y desviaciones típicas de las mujeres y varones en las tres condiciones experimentales. Los valores hacen referencia a los tiempos de reacción promedio ante los estímulos estocásticos o estímulos inesperados por el sujeto. Las Figuras 1 y 2 muestran los tiempos de reacción a cada uno de los estímulos dentro del intervalo de 10 segundos en la muestra de mujeres y en la de varones respectivamente; es decir, el tiempo de reacción promedio del grupo al estímulo presentado a 1 segundo del anterior, a 1,5 segundos, a 2 segundos, y así sucesivamente hasta 9,5 segundos del anterior estímulo.

El análisis de varianza de medidas repetidas y la prueba de Tukey indican que las mujeres tienen un mayor nivel de expectación, es decir, menor tiempo de reacción ante estímulos inesperados que los hombres en las condiciones control y placebo. Así, en la situación control las mujeres presentan un tiempo de reacción de 318,05 milisegundos frente a 339,24 de los hombres (p<0,01); bajo los efectos del placebo, las mujeres muestran un tiempo de reacción de 315,97 y los hombres 348,24, encontrándose diferencias significativas (p<0,01); por ultimo, en la condición diacepam las mujeres presentan un tiempo de reacción de 365,78 frente a 362,34 de los hombres, no encontrándose diferencias significativas.

En cuanto al efecto del tratamiento, vemos que el nivel de expectación solamente se deteriora en la muestra de mujeres bajo los efectos del diacepam, dado que en los varones no se producen cambios significativos bajo los efectos del psicofármaco, lo que indica que la toma del diacepam sólo afecta a las mujeres en esta variable (F(2,80)= 9,96, p= 0,001).

Discusión

Las benzodiacepinas constituyen una familia de psicofármacos que se utilizan con fines relajantes, sedativos-hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsionantes o antidepresivos, entre otros (Ananth, 1987). Sin embargo, a pesar del amplio espectro de usos clínicos no se han conseguido eliminar sus efectos residuales indeseables manifestados principalmente por su capacidad para provocar evidentes déficit en la vigilancia. Así, múltiples estudios muestran cómo la memoria, la vigilancia o la activación se encuentran deterioradas bajo los efectos de estas sustancias (Holbrook, Crowther, Lotter, Cheng y King, 2000; Roth, Hajak y Hustun, 2001; Thierer, 2001); en el caso concreto del diazepam son diversos los estudios que han demostrado estos efectos (por ejemplo, Boucart, De Visme y Wagemans, 2000; Vanakoski, Mattila y Seppala, 2000). En nuestro caso, los resultados encontrados muestran cómo los efectos residuales de una dosis de diacepam están presentes a la mañana siguiente de su toma (11 horas después) tal como se había demostrado en un estudio similar previo en el que se registraba el tiempo de reacción y el número de falta de respuestas ante los estímulos (Sierra, Luna-Villegas, Buela-Casal y Fernández-Guardiola, 1997b). Aun sabiendo que el uso clínico habitual de estos fármacos es crónico –lo que hace que los cambios provocados puedan ser menores por el efecto de la tolerancia–, en este estudio se planteó estudiar una única dosis de 10 mg de diacepam para ver los efectos que un uso aislado y esporádico de esta benzodiacepina puede provocar en sujetos normales; se ha utilizado una dosis de 10 mg porque en estudios previos con esta dosis (por ejemplo, Linnoila, Erwin, Brendle y Simpson, 1983) se han encontrado efectos residuales sobre funciones psicomotoras.

En el presente trabajo el nivel de expectación o capacidad de responder de forma rápida ante estímulos inesperados se ve afectado solamente en la muestra de mujeres, lo que pone de manifiesto, tal como señaló Palva (1985), que las mujeres son más sensibles que los hombres a los efectos de las benzodiacepinas; asimismo, Yonkers, Kando, Cole y Blumenthal (1992), después de una revisión de múltiples trabajos publicados sobre el tema, concluyen que las mujeres jóvenes responden mejor y por tanto requieren menor dosis de benzodiacepinas que los hombres. En nuestro caso, se evidencia que la mayor potencia de estos psicofármacos en las mujeres hace que sus efectos residuales sean más intensos que en los hombres. Resultados similares, utilizando la misma metodología, fueron encontrados por Vera, Navarro, Blanca, Luna y Fernández-Guardiola (2001), quienes demuestran que 10 miligramos de diacepam no provocan un deterioro del tiempo de reacción a las 9 horas de su ingesta en una muestra de diez varones voluntarios sanos. Investigaciones recientes han relacionado las hormonas sexuales con los efectos de las benzodiacepinas al modificar el complejo GABA-benzodiacepínico (Díaz-Veliz, Butrón, Benavides, Dussaubat y Mora, 2000); así, se considera que el estradiol está asociado a un efecto excitatorio neuronal y la progesterona a una inhibición (González Vidal et al., 1998; Smith, Adams, Schmidt, Rubinow y Wassermann, 2002; Smith et al., 1999), por lo que esta última hormona podría potenciar los efectos de las benzodiazepinas, lo que haría que las mujeres fuesen más sensibles a los efectos de estos psicofármacos que los hombres. No obstante, en nuestro caso esto no explicaría de una forma clara las diferencias de género encontradas, pues las mujeres fueron evaluadas a los pocos días de la menstruación (fase folicular media), momento del ciclo menstrual en el que se comienza a producir un incremento progresivo lento en la producción de estrógenos y en el que los niveles de progesterona son mínimos (Tresguerres, 1996); no obstante, es posible que a pesar de que los niveles de progesterona en sangre son difícilmente detectables antes de la ovulación (Usandizaga, 1990), éstos siempre serán superiores en las mujeres que en los hombres, lo cual podría explicar las diferencias de género encontradas en los efectos residuales, pues se demostró que la vida media de eliminación del diacepam en humanos no presenta diferencias por sexo (Ochs et al., 1981), aunque se sabe que diversos factores de tipo molecular y fisiológico pueden estar en la base de diferencias farmacocinéticas en múltiples psicofármacos (Meibohm, Beierle y Derendorf, 2002). Otros estudios recientes han encontrado diferencias de género en los efectos del diacepam tanto en animales (Fernández-Guasti y Picazo, 1997; Pericic y Bujas, 1997; Pesce, Acevedo, Pinardi y Miranda, 1994) como en humanos (Romano-Torres, Borja-Lascurain, Chao-Rebolledo, Del Río-Portilla y Corsi-Cabrera, 2002), así como de otras benzodiacepinas (Van Haaren, Catón y Anderson, 1997). En esta línea, Palva (1985) demuestra que bajo los efectos de una dosis de 10 miligramos de diacepam las mujeres manifiestan un mayor deterioro de las funciones psicomotoras que los hombres. Futuras investigaciones de este tipo deberían demostrar que estos efectos residuales del diacepam en las mujeres se intensifican durante la fase luteínica media del ciclo menstrual, momento en el que la progesterona alcanza sus máximas concentraciones plasmáticas.

El nivel de expectación muestra la disposición atencional de un sujeto a responder a un estímulo; si éste es esperado, el sujeto incluso instantes antes de aparecer está preparado o predispuesto para la respuesta, por lo que el tiempo de reacción será corto. Este fenómeno tiene una manifestación predecible a nivel cortical que se caracteriza por la presencia de ritmo beta en los instantes previos a la aparición del estímulo y durante la ocurrencia del mismo; este hecho fue definido por Fernández-Guardiola (1984) como persistencia de beta; es decir, un nivel alto de expectación está asociado a la existencia de persistencias de beta a nivel cortical (Sierra y Buela-Casal, 2003). En esta línea, Sierra et al. (1997a) han demostrado, utilizando una tarea de tiempo de reacción similar –a lo largo de la que simultáneamente se registraba la actividad cerebral–, que las mujeres presentan un mayor porcentaje de persistencias de beta que los hombres y que el consumo de diacepam provoca una reducción drástica de estas persistencias únicamente en las mujeres, lo cual es totalmente consistente con los resultados encontrados en el presente estudio.

Un resultado sorprendente son las diferencias de género observadas en el nivel de expectación tras la administración del placebo. Mientras las mujeres mantienen prácticamente la misma expectación en control que en placebo, los hombres empeoran su nivel de expectación tras la administración del placebo. Aunque existen autores como Spiro (1986) que plantean la no existencia de diferencias sexuales en el efecto placebo, Jensen y Karoly (1991) informan que las mujeres son más susceptibles cuando se manipula la expectación; recientemente, Saxon, Hiltunen, Hjemdal y Borg (2001) informan que en una muestra clínica las mujeres son más sensibles al efecto del placebo, pero que estas diferencias no se presentan en sujetos normales. En nuestro caso, no se hacía ninguna manipulación de las expectativas, por lo que es lógico que las mujeres no se vean afectadas; en el caso de los hombres, cabe señalar que ya en la condición control presentaban un peor nivel de expectación que las mujeres, ampliándose estas diferencias bajo el efecto del placebo. Vera et al. (2001), utilizando este mismo paradigma de tiempo de reacción, encuentran también que los hombres bajo el efecto de un placebo experimentan un deterioro en la capacidad de estimar el tiempo. Futuras investigaciones utilizando la misma u otra metodología deberían contrastar estas diferencias de género.

En resumen, las mujeres a la mañana siguiente de la toma de 10 miligramos de diacepam muestran un claro deterioro del nivel de expectación o capacidad de responder rápidamente ante estímulos inesperados; teniendo en cuenta que el tipo de estímulos que recibimos habitualmente son de este tipo (estocásticos o inesperados) –pensemos, por ejemplo, en la conducción de un automóvil–, se deberían tener muy en cuenta los efectos residuales de estos psicofármacos a la hora de su prescripción, especialmente en el caso de las mujeres, y adaptar la dosis en función del género.

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